Đối đầu với Serena luôn là thử thách lớn cho Sharapova và trận đấu tại vòng đầu tiên US Open 2019 cũng không là ngoại lệ. Tay vợt người Nga chỉ có thể duy trì thế trận cân bằng trong 3 game mở màn, trước khi để cho hạt giống số 8 chiếm lợi thế.
Serena thi đấu chắc chắn, trong khi Sharapova liên tục mắc lỗi đánh hỏng. "Búp bê Nga" mất 2 break liên tiếp và thua nhanh 1-6 trong set đầu tiên.
Bước sang set 2, Sharapova để mất break ngay game đầu tiên. Đến game thứ 4, cựu vô địch giải đấu năm 2006 mới có cơ hội giành break đầu tiên. Dù vậy, những pha giao bóng uy lực của Serena đã hóa giải được khó khăn.
Bỏ lỡ cơ hội, Sharapova tiếp tục mất break. Game 6 chứng kiến những nỗ lực cuối cùng của "Búp bê Nga". Sau một game đấu giằng co nhất từ đầu trận, Sharapova lại bỏ lỡ 3 điểm break. Trong game quyết định, lỗi kép và đánh hỏng khiến Sharapova dâng chiến thắng cho đối thủ.
Mọi thống kê trận đấu đều nghiêng về phía đương kim á quân Serena. Tay vợt 37 tuổi tận dụng thành công 5 trong tổng số 6 break-point, tỷ lệ giao bóng một ghi điểm lên tới 81% và thắng tất cả 11 điểm giao bóng hai của đối thủ.
Chiến thắng chỉ sau 59 phút thi đấu giúp Serena tiếp tục nâng tỷ số đối đầu giữa hai tay vợt lên thành 20-2, trong đó có 19 trận thắng liên tiếp. Chiến thắng gần nhất của Sharapova trước cô em nhà Williams đã cách đây 15 năm. Tay vợt người Mỹ giành quyền vào vòng 2 gặp đồng hương Catherine McNally, người thắng Bacsinszky (Thụy Sĩ) 6-4 và 6-1.